Directeur du programme CAR-T (1) au sein du département d’hémato-immunologie pédiatrique de l’Hôpital Robert Debré à Paris, le Pr André Baruchel plaide pour l’invention d’un nouveau modèle de développement, production et autorisation des CAR-T et pour un changement du statut de ces thérapies géniques ex-vivo.

Quels sont les problèmes que pose selon vous le modèle actuel des CAR-T ?

Pr André Baruchel : Le modèle qui prévaut aujourd’hui est celui de thérapies soumises à deux réglementations distinctes, celle sur les organismes génétiquement modifiés et celle sur les médicaments, et dont la production est centralisée dans un très petit nombre de sites à travers le monde. Il pose des problèmes de rentabilité : les industriels n’y trouvent leur intérêt que pour des indications permettant un volume de prescription important, avec des prix suffisamment élevés. Un échec en phase III dans une indication large peut placer l’industriel en situation de surcapacité de production : c’est ce qui vient d’arriver à Novartis, qui a annoncé en conséquence l’arrêt d’activité de son site des Ulis, CellforCure, acquis il y a quelques années seulement.

Est-ce le seul modèle qui existe ?

De façon tout à fait exceptionnelle, une équipe académique espagnole a obtenu début 2021 une autorisation de commercialisation de la part des autorités nationales, pour un CAR-T développé et produit au sein d’un hôpital de Barcelone. Ce cas emblématique a beaucoup intéressé l’EMA, qui a émis un appel d’offres pilote à l’intention des institutions académiques désireuses de se lancer sur ce modèle, afin de leur proposer une aide réglementaire. Mais c’est une approche que je qualifierais d’ultra-élitiste. Les hôpitaux publics vont-ils devoir se transformer en sites de production commerciale ?
Une réflexion est par ailleurs menée par un groupe d’étude coopérateur pédiatrique européen, sur un modèle public-privé. Ici, les structures de production de quelques centres académiques collaboreraient avec une société biotech, titulaire de l’AMM, à charge pour cette dernière de fournir la construction génétique et le vecteur nécessaires à la transformation des CAR-T de manière décentralisée. Mais il faudrait alors prouver l’équivalence de performance et de sécurité de ces thérapies produites dans des centres différents. Une démarche est en cours auprès de l’EMA pour expérimenter cette approche.

Vous proposez pourtant un quatrième modèle ?

Face à l’inflation galopante du coût de ces thérapies, lié à leur statut particulier d’OGM-médicament, il est indispensable de changer d’approche, notamment pour les maladies ou cancers rares, comme les cancers pédiatriques, certains ne concernant que 10 à 15 patients par an pour un pays comme la France. Puisque ces indications intéressent peu les industriels, laissons les équipes académiques jouer leur rôle de développement de nouvelles thérapies et de prise en charge des maladies rares. On pourrait alors imaginer que le médicament ne soit plus la cellule génétiquement modifiée mais la construction génétique avec son vecteur, son administration nécessitant une manipulation des cellules ex-vivo. Il serait alors beaucoup moins cher puisque l’on réduirait drastiquement les coûts de production, en laissant celle-ci à des centres hospitaliers à but non lucratif. La thérapie en elle-même reviendrait à quelques dizaines de milliers d’euros, auxquels il faudrait naturellement ajouter le coût du circuit hospitalier du patient. Cela demanderait bien sûr d’importants changements, le développement de vraies unités de production intra-hospitalières… et de faire évoluer les mentalités !

Cette nouvelle approche nécessiterait donc aussi une modification de la législation européenne, qui définit ces thérapies comme des médicaments…

Un « statut tiers » est à inventer. N’oublions pas qu’avec les CAR-T, il s’agit de modifier non pas des cellules souches mais des cellules T matures, qui disparaîtront le plus souvent au cours de la vie du patient. Le risque théorique n’est donc pas du tout le même, par exemple, qu’avec les thérapies géniques destinées à traiter un déficit immunitaire, une drépanocytose ou une maladie neurologique ! Avec dix ans de recul et des milliers de patients traités à ce jour par des CAR-T, on n’a observé aucun cas de mutagenèse insertionnelle. On sent que les évolutions vont dans le bon sens… mais c’est extrêmement long.

Julie Wierzbicki

(1) Lymphocytes T prélevés chez un patient et génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur antigénique chimérique (CAR). Six CAR-T sont aujourd’hui autorisés en Europe et aux Etats-Unis, dans différents cancers hématologiques.

Source : pharmaceutiques.com